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2. Die Bedeutung der Telomere und der Telomerase
Die Bedeutung von Telomeren und Telomerase Alles, was lebt, besteht
aus Zellen. Damit der Fortbestand des Lebens gewährleistet ist, müssen
sich die Zellen teilen. Auf der DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist die gesamte
Erbinformation gespeichert, die alle Vorgänge des Stoffwechsels, des Wachstums
und der Entwicklung steuert. Vor jeder Zellteilung muß die DNA verdoppelt
werden, damit jede Tochterzelle einen vollständigen Satz Chromosomen erhält.
Wie alle Nukleinsäuren ist die DNA ein Polynukleotid. Ein Nukleotid
besteht aus einer Base, 
einem
Zucker (bei der DNA ist es Desoxyribose) und einem Phosphorsäurerest.
Als Basen dienen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin, wobei jeweils Adenin
-Thymin und Guanin - Cytosin komplementär sind. Daraus ergibt sich die
Doppelhelix-Struktur der DNA. Sie besteht demnach aus zwei Polynukleotidsträngen,
die über die Basen der Nukleotide zu einem Doppelstrang miteinander verknüpft
sind. Daher sind auch die beiden zusammengehörigen Stränge nicht identisch
sondern komplementär gebaut und verlaufen "antiparallel". Dies sieht man
an Phosphat brücken zwischen den Zuckern, die vom 3. zum 5. C-Atom in
unterschiedlicher Richtung verlaufen.
Bei der Replikation der DNA werden zunächst die beiden komplementären
Stränge mit Hilfe von Enzymen voneinander getrennt. Jeder Einzelstrang
wirkt jetzt als Matrize, an der ein neuer komplementärer Strang gebildet
wird. An die nun ungepaarten Basen der DNA lagern sich RNA-Starter an,
danach wird das Tochtermolekül mit Hilfe des Enzyms DNA-Polymerase in
5'-3'-Richtung verlängert, indem sich anlagernde Nukleotide miteinander
verbunden werden.
Da die DNA-Polymerase nur in 5'-3'-Richtung arbeiten kann, muß an einem
Elternstrang stückchenweise "rückwärts" repliziert werden und zwar indem
das Enzym zum nächsten RNA-Startermolekül vorausspringt und diesen dann
"rückwärts" in gewohnter 5'-3'-Richtung zu einer DNA-Kette verlängert.
Als nächstes werden die vielen RNA-Starterfragmente entfernt und durch
DNA ersetzt.
Dabei steht die Natur vor einem Problem: Am 5'-Ende der neu synthetisierten
DNA entsteht nach Abbau des RNA-Starters eine Lücke, weil die DNA-Polymerase
wegen des Richtungszwangs nicht in der Lage ist, diese mit DNA aufzufüllen.
Das aber würde bedeuten, daß sich die Chromosomen von Replikation zu Replikation
verkürzen und dabei wichtige Erbinformationen verloren gehen, bis schließlich
eine Fortpflanzung und damit ein Fortbestand des Lebens nicht mehr möglich
wäre.
An dieser Stelle kommt die Bedeutung von Telomeren und der Telomerase
zum Tragen. Als Telomere bezeichnet man die Enden der Chromosomen. Sie
enthalten keine codierenden Sequenzen, sondern bestehen aus Folgen kurzer
repetitiver DNA-Sequenzen mit der Basenfolge 5'-TTAGGG-3', die sich beim
Menschen bis zu Tausend mal wiederholen kann. Mit jeder Replikation werden
die Telomerenden kürzer. Nicht ohne Grund wird daher die Länge der Telomere
in Verbindung mit dem Alterungsprozeß gebracht, denn Zellteilung kann
nicht unbegrenzt häufig ablaufen und ist durch die Telomerlänge eingeschränkt.
Je kürzer die Telomere sind, desto seltener können sich Zellen teilen
und erneuern. Die Begrenzung der Zellteilungen bezeichnet man als Hayflick-Limit.
Diese ist bei jeder Gewebetypt anders, weil bei der Embryonalentwicklung
die Telomeraseaktivität in den verschiedenen Geweben zu unterschiedlichen
Zeitpunkten abgestellt wird.
Das Altern der Zelle resultiert demnach aus einem schrittweisen Abbau
der Telomere und der damit verbundenen, schrittweisen Abnahme von Zellfunktionen;
mit zunehmender Telomerverkürzung verändert die Zelle ihr Muster der Genaktivierung,
verlangsamt ihre Teilungsrate, stellt die Teilung dann völlig ein und
stirbt schließlich ab.
Während in Körperzellen die Verkürzung der Telomere und damit Alterung
unvermeidlich zu sein scheint, wäre sie in Keimzellen fatal, denn dadurch
wäre eine Weitergabe von Erbinformationen irgendwann nicht mehr möglich,
weil die Chromosomen zu kurz geworden sind.
Dieser Gefahr beugt das Enzym Telomerase vor, welches Telomere wieder
verlängert. Es enthält neben Eiweißen eine RNA mit einem Sequenzabschnitt,
der zu den DNA-Repeats komplementär ist. Die Genorte für diese beiden
Bestandteile der Telomerase sind bekannt: Das Gen für den Proteinanteil
(TERT - telomerase reverse transcriptase) liegt auf dem fünften Chromosom
im Abschnitt p15.33, das Gen für den RNA-Anteil (TERC - telomerase
RNA component) befindet sich auf dem dritten Chromosom im Bereich
q21-q28. Die RNA der Telomerase dient gleichsam als wandernde Matrize
für die Synthese von Telomerenden: Zunächst paaren die Basen des überstehenden
DNA-Endes mit der Telomerase-RNA. Danach werden Desoxynukleotide an
das 3'-Ende der DNA angeheftet, die komplementär zur Telomerase-RNA
sind. Nachdem auf diese Weise eine neue Telomereinheit entstanden
ist, löst sich die Telomerase von der DNA. Nun kann der Vorgang am
verlängerten DNA-Ende von neuem beginnen.
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Ist der DNA-Strang lang genug, können RNA-Starter binden, und der
Tochterstrang wird in gewohnter 5'-3'-Richtung mit Hilfe der DNA-Polymerase
verlängert.
Überstehende Einzelstrangenden werden umgeklappt und verschließen die
Chromosomenenden.
Damit kommt den Telomeren eine weitere wichtige Eigenschaft zu: Sie bilden
eine Art Schutzkapsel, die die Chromosomen vor Enzymschäden und vor "Verkleben"
schützt. Chromosomen sind nur dann stabil, wenn ihre Enden intakt sind.
Wäre dies nicht der Fall, würde sich ein Chromosom aufgrund seiner "klebrigen"
Enden an ein anderes anlagern oder von Enzymen zerstört werden.
Das Gen für Telomerase ist beim Menschen hauptsächlich in Keimzellen,
aber auch in Tumorzellen aktiv. Die Telomeraseaktivität bewirkt, daß
sich die Zellen unbegrenzt teilen können. In beiden Fällen altern die
Zellen sozusagen nicht.
Diese Erkenntnisse lassen positiv in die Zukunft blicken. Auf der einen Seite
hofft man, die Telomeraseaktivität in Tumorzellen (sofern vorhanden) ausschalten
zu können und einige Krebsarten somit heilbar zu machen, andererseits aber Telomerase
in Körperzellen in dem Maße aktivieren zu können, so daß das Altern verhindert
wird, aber auch keine Tumorzellen entstehen. Vielleicht werden diese heute noch
unmöglich erscheinenden Aussichten in weiter Zukunft Wirklichkeit.
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Modell
zur Regulation der Telomerlängen
