Jedes Jahr erkranken Tausende von Menschen in Deutschland an
Krebs. Bei Krebs handelt es sich um ein ungehemmtes und damit gewebezerstörendes
Wachstum von Zellen, von dem nahezu jedes Gewebe des Körpers betroffen sein
kann.
Alle Tumorarten entstehen jedoch offenbar durch recht ähnliche grundlegende
Prozesse: Mutationen, die bestimmte Klassen von Genen betreffen, häufen sich
in einer Zelllinie an.
Hier spielen die Proto-Onkogene und die Tumorsuppressorgene eine wesentliche
Rolle. Sie dirigieren normalerweise den Lebenszyklus der Zelle.
Ein Proto-Onkogen fördert im unmutierten Zustand das Zellwachstum. Mutiert es
in der Regulator- oder Strukturregion, kann es passieren, dass nun zuviel von
dem wachstumsfördernden Protein hergestellt wird oder dass dieses Protein übermäßig
aktiv ist. Das Proto-Onkogen ist dann durch die Mutation zu einem krebsbegünstigendem
Onkogen geworden, das die Zelle zu verstärkter Vermehrung anregt.
Damit sich eine Zelle tatsächlich krebsartig verändert, sind noch weitere Mutationen
Voraussetzung. Die Tumorsuppressorgene, die eine solche Vermehrung in Grenzen
halten, sind erst dann "krebserregend", wenn sie durch Mutationen inaktiviert
wurden. Die Zelle produziert in diesem Fall keine Suppressor-Proteine mehr,
die eigentlich entscheidende Wachstumsbremsen für eine unangemessene Vermehrung
darstellen.
Um eine Krebsgeschwulst entstehen zu lassen, müssen in einer Zelle der Gründerzelllinie
in vivo (vgl. unten!) Mutationen in mindestens sechs ihrer wachstumskontrollierenden
Gene auftreten.
Aber die Zelle verfügt über ein weiteres Sicherungssystem, das bei Entartung
und wesentlicher Zellschädigung ein Selbstmordprogramm, die Apoptose, einleitet.
Wird dieses System aktiviert, kommt es zur Selbstzerstörung der Zelle. Auslöser
für die Apoptose können Schäden an der chromosomalen DNA, Mutationen eines Proto-Onkogens
zu einem Onkogen oder aber auch der Funktionsverlust eines Tumorsuppressorgens
sein.
Leider kann eine entartete Zelle der Apoptose auf verschiedener Weise entgehen.
Das vielseitige Protein p-53 überwacht den Normalzustand der Zelle, die Unversehrtheit
ihrer chromosomalen DNA und den erfolgreichen Abschluß der einzelnen Zyklusschritte
der Mitose. Zudem hilft es die Apoptose einzuleiten. Somit vermindert eine Mutation
in diesem Kontrollgen für viele Tumorzellen die Gefahr, sich bei genetischen
"Auffälligkeiten" selbst zerstören zu müssen.
Durch das häufige Teilen solcher Krebszellen ist die Wahrscheinlichkeit für
weitere Mutationen erhöht. Dies erklärt auch, warum nicht nur Tumorzellen nach
einer bestimmten Anzahl von Teilungen wegen der stark geschrumpften Telomere
zugrunde gehen. Manche haben nämlich inzwischen die Fähigkeit zur Bildung von
Telomerase erlangt. Dadurch sind die Telomere vielleicht schon sehr kurz, aber
stabil und konstant.
Nach den Untersuchungen des Teams um William C. Hahn aus Cambridge/USA, die
in "Nature Medicine" 1999 veröffentlicht wurden, reicht
es in vitro offenbar aus, nur drei Gene zu verändern, um eine gesunde menschliche
Zelle in eine Krebszelle umzuwandeln. Neben zwei Proto-Onkogenen, dem Large-T-Onkogen
und dem ras-Onkogen, mußte zusätzlich das Gen für das Enzym Telomerase verändert
werden, um ungebremstes Tumorwachstum hervorzurufen. Durch ihre Wirkungsweise
ist Telomerase somit für unbegrenzte Teilungsmöglichkeiten der Tumorzellen mit
verantwortlich.
Forscher der Firma Geron stellten auch fest, dass
in der Mehrheit der 30 untersuchten Krebstypen, einschließlich Brust-, Prostata-,
Lungen- und Darmkrebs, Telomeraseaktivität nachgewiesen werden kann, was bedeutet,
dass das in normalen Körperzellen sonst inaktive Gen für das Enzym Telomerase
abgelesen wird.
Einzelne Studien des Gerhard-Domagk-Instituts für Pathologie
in Münster, die 1999 erschienen, belegen einen statistisch bedeutsamen Zusammenhang
zwischen dem Vorhandensein von Telomeraseaktivität und einer schlechten klinischen
Prognose in allen Tumorstadien bei Neuroblastomen.
Da Telomerase also sehr bedeutsam ist für das Entstehen bösartiger Tumore und
in vielen verschiedenen Krebstypen aktiv ist, widmen sich viele Forscher nun
der Entwicklung eines Impfstoffes gegen aktive Telomerase.
So auch die Wissenschaftler der "Universität of California, San Diego School
of Medicine and Cancer Center", die in der Fachzeitschrift "Proceedings
of the National Academy of Science" (2000) berichten, dass ein neuer Impfstoff
gegen Krebs erste Labortest erfolgreich überstanden hat. In diesem Impfstoff
wird Telomerase verwendet und soll so die T-Lymphocyten zu den Krebszellen locken,
um diese dann gezielt zu zerstören.
Die Wirkungsweise dieses Impfstoffes auf "Telomerasebasis" wurde von den Forschern
des Instituts Pasteur in Paris bestätigt, die das Mittel an Mäusen ausprobierten,
die genetisch auf das menschliche Immunsystem eingestellt waren.
Auch an Blutproben von Patienten mit Prostatakrebs konnte erfolgreich gezeigt
werden, dass der neue Impfstoff sofort eine Tumorzellen zerstörende Immunabwehr
auslöste. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die auf Prostatakrebs eingestellten
Killerzellen auch Brust-, Lungen-, Darm- und Hautkrebszellen töteten, da ja
auch in diesen normalerweise Telomeraseaktivität vorhanden ist.
An klinische Tests denken die Forscher derzeit noch nicht, da zuvor vor allem
noch geklärt werden muss, ob die Telomerase die T-Lymphocyten auch zu normalen
Zellen mit geringerer Telomeraseaktivität lockt, wie zum Beispiel den Keimzellen
.
Das Forscherteam um W. C. Hahn ("Nature Medicine"
1999) arbeitet zudem an einer Methode um dieses Enzym zu hemmen. Sie bauten
in einen viralen Vektor ein dominantes Allel ein, das eine im funktionalen Zentrum
veränderte und damit wirkungslose Telomerase codiert. Dann wurden Tumorzellen
mit Telomeraseaktivität mit diesem Vektor infiziert. Man beobachtete nun eine
Hemmung des Zellwachstums und die Einleitung der Apoptose dieser Zellen.
Um nun auch die Wirkung im Organismen zu testen, infizierte man nackte Mäuse
mit defektem Immunsystem mit einigen Krebszellen, die aus dem Klon der zuvor
infizierten Zellen hervorgegangen sind oder mit einer Probe der Krebszellen,
bevor sie den Vektor erhielten.
Die Krebszellen ohne Vektor produzierten schnell Tumore in den Mäusen. Im Gegensatz
dazu erzeugten die Zellen mit dem anderen Allel für den Proteinanteil der Telomerase
keine Tumore. Daraus schloss man, dass die Hemmung von Telomerase nicht nur
in vitro das Wachstum dieser Krebszellen einschränkt, sondern auch in vivo ihr
Potenzial, Tumore zu bilden, begrenzt.
Telomere Uhren |
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| 1. Einleitung 2. Bedeutung der Telomere und der Telomerase 3. Telomernachweis durch In-Situ- Hybridisierung 4. Telomerlängen und Zellalterung 5. Telomeraseaktivität in Tumoren 
5.1 Messung der Telomeraseaktivität
durch das TRAP Assay
5.1.1 Versuchsaufbau und -durchführung5.1.2
Versuchsergebnisse und -auswertung5.2
Telomeraseaktivität in Tumoren 6. Progerie - ein Wettlauf mit der Zeit 7. Dolly - das erste aus einer ausgereiften Körperzelle klonierte Säugetier 8. Quellenangaben 9. Computeranimation |
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